人體內有許多不同的內啡肽 (endorphin，是 endogenous morphine 的縮寫，意即 “內源性的嗎啡)，這些肽類 (非常小分子的蛋白質) 是由腦神經和其他內分泌器官所分泌的。當內啡肽和神經細胞的受體結合時，可以像嗎啡一樣地帶來愉悅感，且會阻斷痛覺。不但如此，不同的內啡肽，還會和體內許多組織上許多不同類型的內啡肽受體 (Receptor) 結合，來產生不同的其他功能。

其中有一個內啡肽，被命名為類鴉片生長因子 (Opioid Growth Factor, OGF)，它的功能非常特殊。它可以和許多不同組織的細胞上之專屬的類鴉片生長因子受體 (Opioid Growth Factor Receptor, OGFr) 相結合，來調節免疫功能、限制血管增生、及減緩正常細胞 (和癌細胞) 增殖的速度。

類鴉片生長因子 (OGF) ，能控制癌細胞的增殖

第一個發現 OGF 可以和癌細胞上的 OGFr 受體結合，來限制癌細胞的生長的研究者，是美國賓州州立大學的 Ian S. Zagon 教授。後來，OGF 被陸續發現具有多重抗癌的功能，例如：

• 減緩癌細胞的生長速度：目前為止，有數十種已經被研究過的癌細胞都有 OGFr 受體。所以，有可能所有癌細胞的生長速度，都可以利用 OGF 來規範。
• 規範新血管的增生：可以讓腫瘤無法獲得新的血管來補給養份，所以可以間接控制癌細胞的成長或轉移。
• 提升或調節免疫：OGF 不但可以緩和自體免疫疾病，也可以增加自然殺手細胞 (Natural Killer Cell) 的細胞數和活力。OGF 目前也被用在治療自體免疫病和愛滋病。最重要的是，自然殺手細胞常常是免疫系統用來對付癌細胞的最後一道防線。

胰臟癌，惡化的速度快，且目前缺乏有效的療法

胰臟癌 (Pancreatic Cancer)，是胰臟的惡性腫瘤，其中超過 90% 的胰臟癌為腺癌。由於惡化的速度快且目前缺乏有效的療法，使得其罹患與死亡率幾乎相同。2011 年在美國有 3% (44,030) 的癌症新病例為胰臟癌，但死亡率在美國癌症中排行第四位。全世界每年約有 266,000 人死於胰臟癌，約有 85% 的胰臟癌患者被診斷為末期，而其平均存活時間為3- 6個月，且僅有 5% 的存活率，這項低微的存活率已經數十年未見有效改善。

目前在臨床上胰臟癌的手術切除可行性僅為 20～30％，一旦腫瘤已擴散至胰臟外，化療幾乎是病人唯一的治療方式，但目前的化療並無法顯著提高存活率。過去消化道腫瘤的常用化療藥物是 5-氟尿嘧啶 (5-FU, Fluorouracil)，但是用在胰臟癌的有效反應率很低。目前胰臟癌的第一線標準治療是使用單一藥物 gemcitabine  (Gemzar®)，但 gemcitabine 並沒有突出的有效反應率，也不能根治胰臟癌，主要用途只在於改善病人生活品質及減輕疼痛。但是它具有毒性較低的特點，並能稍稍延長存活期。

由於現有治療胰臟癌的方法，對其治療與預後沒有很大的幫助，所以 OGF 臨床研究的目標，目前是專注在這個難以治療的胰臟癌，希望能提供患者及家屬一個新的選擇，來改善胰臟癌患者的存活期及生活品質。

OGF 用於胰臟癌，第一期臨床試驗

在第一期臨床試驗 (phase I) 中，研究者招募一批罹患胰臟癌且不能手術切除之患者，其中有三分之二的患者已經癌細胞轉移，且有 50% 以上的患者化療失敗。研究結果顯示，以 30 分鐘靜脈注射，OGF 的人體最高耐受劑量為每公斤體重注射 250 微克 (過量時，會造成部分受試者血壓降低)。此外，採取皮下注射的劑量，因受到 OGF 的溶解度限制，為每天注射兩次，每次每公斤體重注射 50 微克，此兩種注射法皆無毒性。

OGF 可減少憂鬱及疼痛，以及改善許多項生活品質。初步結果顯示，兩種注射法的平均存活期為 9.1 個月，約兩倍於其他化療的歷史資料，例如 gemcitabine 平均為 5.6 個月，5-FU 平均為 4.4 個月。此外，有部分患者的肝轉移病灶消失，而且有一位患者的原位癌尺寸顯著縮小。

OGF 用於胰臟癌，第二期臨床試驗

在後續的第二期臨床 (phase II) 試驗中，收納了 24 位胰臟癌末期且化療失敗的患者，每週靜脈注射 250 µg/kg OGF 一次，結果發現：

• 使用 OGF 的臨床有效反應率為 53%，與歷史數據對照，使用 gemcitabine 及 5-FU 的有效反應率分別為 23.8% 及 4.8%。
• 接受 OGF 治療者之平均存活日數，是未治療者的三倍 (64 天對 24 天)。
• 對存活期達八週或以上的患者，以電腦斷層掃描評估時發現，其中有 62% 患者的腫瘤大小縮減或穩定不變。
• 試驗中沒有發現不良的生化或血液事件，並且能對生活品質有所改善。

由以上臨床結果可看出，使用 OGF 這種生物治療法可顯著改善生活品質，且有不錯的臨床反應率，能穩定病情、減緩腫瘤發展、並延長生命。事實上，在第一期臨床所招募的患者中，有些患者並未選擇任何化療，但是有人存活將近兩年。

OGF 的：療法優劣、目前研究、藥廠生產、和病患購用

人體本來就自然地在產生 OGF，會控制正常細胞和癌細胞的生長，甚至於有些癌細胞本身也會分泌 OGF 去抑制其他癌細胞的生長。但是，當體內有太多癌細胞時，這些癌細胞上大量的 OGFr 受體會消耗掉許多體內的 OGF。另外，身體內本來也就有許多會分解內啡肽的酵素。所以，如果要讓體內 OGF 維持高濃度來抑制癌細胞生長，從體外大量地補充 OGF 可能是最有效的辦法。

OGF 不像許多殺死癌細胞的化學藥物，會有同時殺害健康細胞的副作用，這些化療副作用包括：白血球和血小板數下降、腸胃道不適、皮膚和毛髮脫落、神經痛等。相反地，OGF 的優良副作用包括：可以減少病人的疼痛、改善病人的睡眠、增加日常生活能力、預防憂鬱症發作或緩解憂鬱症的程度。

但是 OGF 的缺點是，它不能直接殺死癌細胞，單獨使用時不能根治癌症。老鼠實驗曾經發現 OGF 和 Gemcitabine 合用，其減少胰臟癌腫瘤體積的效果，比單用 OGF 好 70%，也比單用 Gemcitabine 好 63%。這項 OGF 和化療藥合用的加乘效果，仍有待進一步人體臨床來證實。

雖然上述 OGF 治療胰臟癌的臨床結果相當出色，但是由於 OGF 是人體內的已知天然物，無法申請專利，因此大藥廠們對它興趣缺缺。目前僅有德國及以色列的兩家小藥廠以化學合成的方法在小量生產，以郵購方式出售，價錢也就偏貴，每月藥費大約 1000 至 2000 美元 (以體重 45 至 90 公斤計算，藥量及費用會依體重成比例增加)。在美國， OGF 尚未經 FDA 批准使用，因此它不會出現在醫師處方簽中。然而，它可在醫師要求及指導下被使用。

由於大藥廠對 OGF 沒有興趣，所以體外及臨床研究主要依賴學術機構，尤其以美國賓州州立大學的研究貢獻最大。但是也有報導說，隨著胰臟癌臨床的成功，目前已有大藥廠打算發展 OGF 的衍生物，以便發展專利藥。

使用 OGF 時的注意事項

• 在臨床試驗中，OGF 療法被用於靜脈注射或皮下注射。
• 靜脈注射後不久，會暫時感覺胃部收縮，為了避免不舒服，可以在注射前，先吃或喝些東西。又有的患者會有感覺鼻子和嘴唇異常的情況 (發麻)，幾秒鐘後會消失。
• 極少數病人以 30 分鐘完成靜脈注射時，會暫時血壓偏低，宜將注射放慢為 50 分鐘。
• 除此之外，沒有其他副作用的報告。
• 居家使用以皮下注射較為適合，也是目前大多數患者所採用的方法。

Ref:
Opioid Growth Factor Improves Clinical Benefit and Survival in Patients with Advanced Pancreatic Cancer
Treatment of advanced pancreatic cancer with opioid growth factor: phase I.
Targeting opioidergic pathways as a novel biological treatment for advanced pancreatic cancer.
Met-enkephalin
OPIOID GROWTH FACTOR (OGF) IN CANCER THERAPY