人體內有許多不同的內啡肽 (endorphin，是 endogenous morphine 的縮寫，意即 “內源性的嗎啡)，這些肽類 (非常小分子的蛋白質) 是由腦神經和其他內分泌器官所分泌的。當內啡肽和神經細胞的受體結合時，可以像嗎啡一樣地帶來愉悅感，且會阻斷痛覺。不但如此，不同的內啡肽，還會和體內許多組織上許多不同類型的內啡肽受體 (Receptor) 結合，來產生不同的其他功能。
其中有一個內啡肽，被命名為類鴉片生長因子 (Opioid Growth Factor, OGF)，它的功能非常特殊。它可以和許多不同組織的細胞上之專屬的類鴉片生長因子受體 (Opioid Growth Factor Receptor, OGFr) 相結合，來調節免疫功能、限制血管增生、及減緩正常細胞 (和癌細胞) 增殖的速度。
類鴉片生長因子 (OGF) ，能控制癌細胞的增殖
第一個發現 OGF 可以和癌細胞上的 OGFr 受體結合，來限制癌細胞的生長的研究者，是美國賓州州立大學的 Ian S. Zagon 教授。後來，OGF 被陸續發現具有多重抗癌的功能，例如：
- 減緩癌細胞的生長速度：目前為止，有數十種已經被研究過的癌細胞都有 OGFr 受體。所以，有可能所有癌細胞的生長速度，都可以利用 OGF 來規範。
- 規範新血管的增生：可以讓腫瘤無法獲得新的血管來補給養份，所以可以間接控制癌細胞的成長或轉移。
- 提升或調節免疫：OGF 不但可以緩和自體免疫疾病，也可以增加自然殺手細胞 (Natural Killer Cell) 的細胞數和活力。OGF 目前也被用在治療自體免疫病和愛滋病。最重要的是，自然殺手細胞常常是免疫系統用來對付癌細胞的最後一道防線。
胰臟癌，惡化的速度快，且目前缺乏有效的療法
胰臟癌 (Pancreatic Cancer)，是胰臟的惡性腫瘤，其中超過 90% 的胰臟癌為腺癌。由於惡化的速度快且目前缺乏有效的療法，使得其罹患與死亡率幾乎相同。2011 年在美國有 3% (44,030) 的癌症新病例為胰臟癌，但死亡率在美國癌症中排行第四位。全世界每年約有 266,000 人死於胰臟癌，約有 85% 的胰臟癌患者被診斷為末期，而其平均存活時間為3- 6個月，且僅有 5% 的存活率，這項低微的存活率已經數十年未見有效改善。
目前在臨床上胰臟癌的手術切除可行性僅為 20～30％，一旦腫瘤已擴散至胰臟外，化療幾乎是病人唯一的治療方式，但目前的化療並無法顯著提高存活率。過去消化道腫瘤的常用化療藥物是 5-氟尿嘧啶 (5-FU, Fluorouracil)，但是用在胰臟癌的有效反應率很低。目前胰臟癌的第一線標準治療是使用單一藥物 gemcitabine (Gemzar®)，但 gemcitabine 並沒有突出的有效反應率，也不能根治胰臟癌，主要用途只在於改善病人生活品質及減輕疼痛。但是它具有毒性較低的特點，並能稍稍延長存活期。
由於現有治療胰臟癌的方法，對其治療與預後沒有很大的幫助，所以 OGF 臨床研究的目標，目前是專注在這個難以治療的胰臟癌，希望能提供患者及家屬一個新的選擇，來改善胰臟癌患者的存活期及生活品質。
OGF 用於胰臟癌，第一期臨床試驗
在第一期臨床試驗 (phase I) 中，研究者招募一批罹患胰臟癌且不能手術切除之患者，其中有三分之二的患者已經癌細胞轉移，且有 50% 以上的患者化療失敗。研究結果顯示，以 30 分鐘靜脈注射，OGF 的人體最高耐受劑量為每公斤體重注射 250 微克 (過量時，會造成部分受試者血壓降低)。此外，採取皮下注射的劑量，因受到 OGF 的溶解度限制，為每天注射兩次，每次每公斤體重注射 50 微克，此兩種注射法皆無毒性。
OGF 可減少憂鬱及疼痛，以及改善許多項生活品質。初步結果顯示，兩種注射法的平均存活期為 9.1 個月，約兩倍於其他化療的歷史資料，例如 gemcitabine 平均為 5.6 個月，5-FU 平均為 4.4 個月。此外，有部分患者的肝轉移病灶消失，而且有一位患者的原位癌尺寸顯著縮小。
OGF 用於胰臟癌，第二期臨床試驗
在後續的第二期臨床 (phase II) 試驗中，收納了 24 位胰臟癌末期且化療失敗的患者，每週靜脈注射 250 µg/kg OGF 一次，結果發現：
- 使用 OGF 的臨床有效反應率為 53%，與歷史數據對照，使用 gemcitabine 及 5-FU 的有效反應率分別為 23.8% 及 4.8%。
- 接受 OGF 治療者之平均存活日數，是未治療者的三倍 (64 天對 24 天)。
- 對存活期達八週或以上的患者，以電腦斷層掃描評估時發現，其中有 62% 患者的腫瘤大小縮減或穩定不變。
- 試驗中沒有發現不良的生化或血液事件，並且能對生活品質有所改善。
由以上臨床結果可看出，使用 OGF 這種生物治療法可顯著改善生活品質，且有不錯的臨床反應率，能穩定病情、減緩腫瘤發展、並延長生命。事實上，在第一期臨床所招募的患者中，有些患者並未選擇任何化療，但是有人存活將近兩年。
OGF 的：療法優劣、目前研究、藥廠生產、和病患購用
人體本來就自然地在產生 OGF，會控制正常細胞和癌細胞的生長，甚至於有些癌細胞本身也會分泌 OGF 去抑制其他癌細胞的生長。但是，當體內有太多癌細胞時，這些癌細胞上大量的 OGFr 受體會消耗掉許多體內的 OGF。另外，身體內本來也就有許多會分解內啡肽的酵素。所以，如果要讓體內 OGF 維持高濃度來抑制癌細胞生長，從體外大量地補充 OGF 可能是最有效的辦法。
OGF 不像許多殺死癌細胞的化學藥物，會有同時殺害健康細胞的副作用，這些化療副作用包括：白血球和血小板數下降、腸胃道不適、皮膚和毛髮脫落、神經痛等。相反地，OGF 的優良副作用包括：可以減少病人的疼痛、改善病人的睡眠、增加日常生活能力、預防憂鬱症發作或緩解憂鬱症的程度。
但是 OGF 的缺點是，它不能直接殺死癌細胞，單獨使用時不能根治癌症。老鼠實驗曾經發現 OGF 和 Gemcitabine 合用，其減少胰臟癌腫瘤體積的效果，比單用 OGF 好 70%，也比單用 Gemcitabine 好 63%。這項 OGF 和化療藥合用的加乘效果，仍有待進一步人體臨床來證實。
雖然上述 OGF 治療胰臟癌的臨床結果相當出色，但是由於 OGF 是人體內的已知天然物，無法申請專利，因此大藥廠們對它興趣缺缺。目前僅有德國及以色列的兩家小藥廠以化學合成的方法在小量生產，以郵購方式出售，價錢也就偏貴，每月藥費大約 1000 至 2000 美元 (以體重 45 至 90 公斤計算，藥量及費用會依體重成比例增加)。在美國， OGF 尚未經 FDA 批准使用，因此它不會出現在醫師處方簽中。然而，它可在醫師要求及指導下被使用。
由於大藥廠對 OGF 沒有興趣，所以體外及臨床研究主要依賴學術機構，尤其以美國賓州州立大學的研究貢獻最大。但是也有報導說，隨著胰臟癌臨床的成功，目前已有大藥廠打算發展 OGF 的衍生物，以便發展專利藥。
使用 OGF 時的注意事項
- 在臨床試驗中，OGF 療法被用於靜脈注射或皮下注射。
- 靜脈注射後不久，會暫時感覺胃部收縮，為了避免不舒服，可以在注射前，先吃或喝些東西。又有的患者會有感覺鼻子和嘴唇異常的情況 (發麻)，幾秒鐘後會消失。
- 極少數病人以 30 分鐘完成靜脈注射時，會暫時血壓偏低，宜將注射放慢為 50 分鐘。
- 除此之外，沒有其他副作用的報告。
- 居家使用以皮下注射較為適合，也是目前大多數患者所採用的方法。
Ref:
Opioid Growth Factor Improves Clinical Benefit and Survival in Patients with Advanced Pancreatic Cancer
Treatment of advanced pancreatic cancer with opioid growth factor: phase I.
Targeting opioidergic pathways as a novel biological treatment for advanced pancreatic cancer.
Met-enkephalin
OPIOID GROWTH FACTOR (OGF) IN CANCER THERAPY
一個目前在美國 Rogosin Institute 醫學研究機構進行第二期臨床實驗的治癌奇招，是將小鼠腎臟腺癌細胞放在洋菜膠球裡，然後移植到癌症病人的腹腔，讓鼠癌細胞分泌抑癌物質 (可能是低分子量的蛋白質)，來控制癌症病人的腫瘤生長速度、延長病人壽命。
主要腫瘤會抑制其他地方的癌細胞的生長
許多外科醫師都有這樣的經驗，當癌病人的主要腫瘤 (較大) 被割除後，病人的移轉腫瘤 (較小) 的增長速度會突然加快。也就是說，在手術前，“山大王” (主要腫瘤) 有能力抑制 “小嘍囉” (較小的腫瘤) 們的生長。主要腫瘤能抑制次要腫瘤生長的現象，也可以在動物實驗上獲得證明。其抑制次要腫瘤生長的機制，可能是因為主要腫瘤分泌了某些抑制癌細胞生長的物質。
“Renal Adenocarcinoma Macrobeads 腎臟-腺癌-大球”的構造和功能
那麼我們能不能在癌症病人身上製造一個假的的 “山大王” 腫瘤，利用其所分泌出來的物質來抑制真正癌細胞的生長？ 美國 Rogosin Institute 的研究者想出來一個妙招，他們把小鼠腎臟腺癌細胞養在 1% 的洋菜膠裡，然後在其外面包裹一層 5% 的洋菜膠。如此一來，鼠癌細胞太大，無法穿過 5% 洋菜膠的外殼，而他們所分泌的抑癌物質卻可以穿過球的外殼而滲出。這樣的球體，被研究者以腎臟腺癌的英文字首命名稱為 “RENCA球” (Renal Adenocarcinoma Macrobeads腎臟-腺癌-大球)。其最後的外形大小是 0.6 公分高 0.8 公分直徑的扁球體。
當研究者把 “RENCA球” 和同種或異種動物的各種癌細胞，在體外的培養液中共同培養時，發現 “RENCA球” 果然能抑制這些多種癌細胞的生長。在人類癌細胞方面，研究者使用對各種化療有抵抗力的攝護腺癌細胞和 “RENCA球” 共同培養，也發現攝護腺癌細胞的生長能受到抑制。
研究者繼續做動物體內實驗，他們將 “RENCA球” 移植到罹患淋巴癌、攝護腺癌、肝癌的貓和狗身上時，發現“RENCA球”可以使這些動物的腫瘤生長速度減半，而且動物們的存活時間增加 3 倍，體重、活力、和生活品質也都改善了。
宿主的免疫細胞，可以輕易地消滅具有不同抗原的異種細胞。因此研究者必須確定貓和狗宿主的免疫細胞太大，無法穿過“RENCA球”的外殼，也就不會自以為盡責地去消滅球內的小鼠攝護腺癌細胞。相反地，如果球的外殼破損，導致小鼠攝護腺癌細胞外洩，宿主的免疫細胞卻可以輕易地消滅它們。
“RENCA球” 的智慧產權和專利使用權屬於 Rogosin Institute。
受到以上結果的鼓舞，於是 Rogosin Institute 的研究者，在取得美國 FDA 的發展新藥許可後，開始做第一期臨床試驗。
第一期臨床試驗
他們本來只計劃在 13 位癌症第四期或末期病人身上測試“RENCA球”的安全性，結果總共達 30 位病人接受了將“RENCA球”腹腔置入的小手術。這些病人都是罹患了上皮細胞所延伸出來的惡性腫瘤，包括：大腸癌、膽囊癌、胃癌、胰臟癌、卵巢癌、和非小細胞肺癌。
由於這些病人在參與臨床時都已經病情嚴重，所以一部份病人陸續死亡；但是，除了一位病人之外，其他病例都發生腫瘤增長延緩下來或有癌細胞死亡的現象。同時，沒有發現有任何病人，有明顯的因為 “RENCA球” 而引起的不良副作用；相反地，他們的生活品質似乎有所改善。
第二期臨床
受到第一期臨床結果的鼓舞，研究者已經取得 FDA 的同意開展第二期臨床，目前正在進行中，對象是 75 位胰臟癌病人或放射線、化學治療失敗的大腸癌病人。實驗目標是要觀察因“RENCA球”治療而發生的：
- 腫瘤大小的變化 (利用核磁共振、斷層掃描、或正子掃描等造影技術) 。
- 腫瘤停止生長的時間長度。
- 腫瘤指數的變化，例如 CEA (大腸癌)、CA19-9 (胰臟癌) 等腫瘤指標物的血中濃度。
- 病人的一般健康狀況和生活能力。
- 測量病人的血液中各種細胞間傳遞物質的濃度變化，並且利用此分析結果，來尋找 “RENCA球” 的分泌物，和了解其能抑制腫瘤增長的機制。
“RENCA球”內，所產生幹細胞或類似癌幹細胞的群落，能分泌抑癌物質
在研究抑制腫瘤增長的機制方面，研究者已經發現，當 150,000 個小鼠腎臟腺癌細胞被封閉在一顆“RENCA球”裡之後，即使營養物仍然能夠透過球外殼而達到球內部的癌細胞，似乎癌細胞仍然會感受到空間的限制，而誤以為腫瘤已經成長過大，也就是誤認為自己是很大的腫瘤，是“山大王”。於是在幾星期內，大部分 (99%) 的腫瘤細胞會死亡，而小部分會轉化，而最後殘存的是癌幹細胞或類似癌幹細胞的群落。研究者發現，就是這些癌幹細胞或類似細胞，具有分泌抑癌物質的能力。
癌幹細胞或類似細胞，是癌轉移時的先遣部隊，同時也是放化療時最容易存活下來，能引起癌復發且具有抗藥性的癌細胞源。
研究者說，他們已經著手在分析：這些癌幹細胞或類似細胞中，有哪些基因被活化了？製造了哪些蛋白質？又分泌了哪些物質？研究者已經知道有 700 種不同的蛋白質 (或小的蛋白質稱為肽；分子量很小的蛋白質，才能穿出 “RENCA球” 的外殼) 從 “RENCA球” 分泌出來，其中的 25 至 30 種蛋白質，已知有抗腫瘤生長的作用。
“RENCA球”治療法的將來性
“RENCA球” 最大的優點是沒有明顯的不良副作用，但是它只能減緩癌細胞的生殖速度；既不能滅除癌細胞，也不能終止其生殖。
當 “RENCA球” 內的癌幹細胞或類似細胞群落全部死亡後，舊球就不再分泌抑癌物質，最久耐用四個月，所以需要常常幫病人置入新球。在目前二期臨床實驗，是讓病人每 3 個月要置入新鮮的 “RENCA球” 一次，每次置入量是依每公斤病人體重需 8 顆球計算。也就是說一位 60 公斤的病人每 3 個月要置入 480 顆，長久之後如果不把一些舊球取出，累積的舊球漸漸會造成腹腔或骨盆腔的空間及重量負荷。
研究者說，從一個動物的腫瘤細胞產生的抑癌物，可以對其他動物的癌細胞生長有抑制作用。可見腫瘤細胞所分泌的抑癌因子，在已超過數百萬年的生物進化歷程中，在不同動物間，仍是保留不變的。
如果研究者能夠確認這些生物物質，將來就可以利用基因轉殖技術或其他類似的生物表達技術，來大量製造、純化這些抑癌物質，將之直接用於癌症病人身上來延長病人的壽命，而不必再使用 “RENCA球”。
Ref:
Three-Dimensional Culture of Mouse Renal Carcinoma Cells in Agarose Macrobeads Selects for a Subpopulation of Cells with Cancer Stem Cell or Cancer Progenitor Properties.
Hydrophilic Agarose Macrobead Cultures Select for Outgrowth of Carcinoma Cell Populations That Can Restrict Tumor Growth.
Wall Street Journal reports on Rogosin's Novel Cancer Macrobead Research.